Stabilitätstests von neuen Wirkstoffen und Produkten nach der ICH Richtlinie Q1A(R2) und Photostabilitätstests nach Q1B(R2) generieren wichtige Daten für den Antrag auf Zulassung bei den entsprechenden Gesundheitsbehörden. In diesem Blog beschreiben wir technische Aspekte, die von besonderer Bedeutung für die Durchführung von Stabilitätstest nach ICH bzw. nach anderen internationalen oder unternehmensspezifischen Vorgaben sind.
 

Stabilitäts- und Photostabilitätstests für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel

Stabilitäts- und Photostabilitätstests werden für Studien herangezogen, die darüber Auskunft geben, wie der Wirkstoff (active pharmaceutical ingredient API) oder das Fertigarzneimittel (finished pharmaceutical product FPP) sich über die Zeit in Abhängigkeit von Temperatur, Klima und Licht verändern. Nachkontrollfristen für den Wirkstoff, Mindesthaltbarkeitsfristen und empfohlene Lagerbedingungen werden auf Basis dieser Daten festgelegt. Konstantklimaschränke sind von zentraler Bedeutung für die Durchführung dieser Studien. 

Die Q1A(R2) ist im Jahre 2003 und die Q1B im Jahre 1996 erschienen. Seitdem haben sich Konstantklimaschränke enorm weiterentwickelt.
 

Konstantklimaschränke – nur die besten schaffen den Dauerbetrieb

Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Parameter, Zuverlässigkeit und Langlebigkeit im Dauerbetrieb stehen im Vordergrund bei einem Konstantklimaschrank. Der robuste Innenraum aus Edelstahl sollte korrosionsresistent und so konstruiert sein, dass er sich leicht reinigen lässt. Die Programmierung muss intuitiv sein und die Dokumentation den Anforderungen der FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11 entsprechen. Kalibrierzertifikate, Data-Logger und Validierungsdokumentation sollten selbstverständlich sein.
 

Die wesentlichen Anforderungen an einen Konstantklimaschrank in der Pharmaindustrie

Welche technischen Lösungen stehen heute zur Verfügung, um diese Anforderungen zu erfüllen? Auf welche Faktoren muss ich besonders achten? Welche Vor- und Nachteile ergeben sich aus den technischen Lösungen? Dieser Blog gibt Ihnen einen ersten Überblick.
 

1. Klimadiagramme

Klimadiagramme ermöglichen einen schnellen Überblick über alle erreichbaren Temperatur- und Feuchtewerte bzw. Klimabedingungen. Leistungsbereiche von Konstantklimaschränken unterscheiden sich mitunter erheblich. So können manche Modelle nicht nur alle von den ICH-Richtlinien geforderten Klimabedingungen erfüllen, sondern auch die der fünf Klimazonen I bis IVb. Solche Modelle sind extrem flexibel einsetzbar und können ggf. untereinander als universelle Back-ups genutzt werden.

Andere Modelle simulieren nur bestimmte Klimabedingungen und haben dadurch einen eng begrenzten Einsatzbereich.
 

2. Horizontale oder vertikale Luftführung

Bei einer horizontalen Luftführung streicht die Luft gleichmäßig über jedes Regal, unabhängig von der Position des Regals im Klimaschrank. Optimale Temperatur- und Feuchteverteilung im beladenen Zustand wird erreicht. Dies gilt im besonderen Maße bei einer doppelseitigen horizontalen Luftführung.

Bei einer vertikalen Luftführung, d.h. von unten nach oben, streicht die Luft von unten kommend nacheinander durch die Regale. Zuerst durch das untere, dann durch das mittlere und zuletzt durch das obere Regal. Eine gleichmäßige Luftführung wird quasi durch jedes Regal verhindert. Einschränkungen bei der Anordnung der FPP sind die Folge.
 

3. Licht

Bei Photostabilitätstests nach ICH Q1B kommt zusätzlich zur Temperatur und Feuchtigkeit der Parameter Licht hinzu. Lichtquellen und Beleuchtungsstärken pro Zeiteinheit sind spezifiziert. Das sichtbare Licht (VIS ähnlich ISO 10977 (1993)) muss eine Expositionsdauer nicht weniger als 1,2 Millionen Lux pro Stunde erreichen und das nahe UV (320nm bis 400 nm) nicht weniger als 200 h/m².
Wie bei der Temperatur und Feuchte ist die homogene Verteilung des Lichts über jedes Regal von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist dabei die Angabe, in welchem Abstand die Intensität spezifiziert ist, die Art des Sensors und welche Reflektoren eingesetzt werden.

Wie Temperatur und Feuchte muss das Licht programmierbar sein und die Dokumentation gemäß FDA-Vorschrift 21 CFR Teil 11 erfolgen.
 

4. Befeuchtungswasser

Nicht nur die Befeuchtungsart ist wichtig, sondern auch die Wasserversorgung des Konstantklimaschranks mit einer guten Wasserqualität. Der Anschluss an eine bauseitige Wasserver- und -entsorgung ist die eine Möglichkeit. Großvolumige Wasserkanister zur Frischwassereinspeisung und zum Auffangen des Abwassers direkt am Konstantklimaschrank die andere. Letztere Lösung ermöglicht einen Aufstellungsort fern einer bauseitigen Wasserversorgung. Ionentauscher bereiten in beiden Fällen das Frischwasser in entsprechender Qualität auf.

Alles Wissenswerte zum Thema Klimaschrank lesen Sie hier.
 

5. Dauerbetrieb

Im Dauerbetrieb laufen Konstantklimaschränke weit über 8.000 Stunden pro Jahr. Robustes Design, langlebige Materialien und auf maximale Zuverlässigkeit ausgelegte Komponenten sind die Grundlage, diese anspruchsvollen Laufzeiten über Jahre sicherzustellen.

Um das Risiko von zeitfressenden Kreuzkontaminationen und biologischen Kontaminationen im Innenraum des Konstantklimaschranks auf ein Minimum zu reduzieren, ist ein leicht zu reinigender Innenraum zwingend erforderlich.

Hochlegierter monochromatischer Edelstahl, runde Ecken, autoklavierbare Regale, Dampfbefeuchtung und der Verzicht auf Kunststoffe im Innenraum sind nur einige wichtige Aspekte. Zusätzlich haben einige Modelle einen erweiterten Temperaturbereich bis 100°C, sodass eine Sterilisation möglich ist.
 

6. Programmierung und Dokumentation

Wichtig für den Antrag auf Zulassung ist die lückenlose und vollständige Dokumentation aller relevanten Parameter bei allen Betriebszuständen. Die Dokumentation erfolgt gemäß der FDA-Vorschrift 21 CFR Part 11 für elektronisch gespeicherte Daten (electronic records) und elektronische Unterschriften (electronic signatures). Kalibrierzertifikate für Temperatur, Klima und Licht, Data-Logger (Prozessdokumentation für unabhängige Datenaufzeichnung) und Validierungsdokumentation mit IQ (Installations-Qualifikation), OQ (Operations-Qualifikation) und PQ (Performance-Qualifikation) sind selbstverständlich.